Istraživači su otkrili rane molekularne znakove upozorenja na upalnu bolest crijeva, otkrivajući da bolest može započeti prije pojave simptoma i nastaviti se neprimjetno čak i kada se pacijenti osjećaju dobro.
Studija koju je predvodio WEHI otkrila je skriveni poremećaj koji može oštetiti crijevne stanice i prisutan je čak i kod pacijenata čija je bolest dobro kontrolirana.
Objavljena u časopisu Science, istraživanja provedena u suradnji s Royal Melbourne Hospitalom (RMH) mogla bi pomoći objasniti zašto mnogi pacijenti doživljavaju pogoršanja bolesti čak i kada se njihovo stanje čini stabilnim.
Skriveni poremećaj u crijevima
Upalna bolest crijeva, koja uključuje stanja poput Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, kronično je stanje koje pogađa milijune osoba diljem svijeta.
Simptomi mogu biti teški i uključivati rektalno krvarenje, bolove u trbuhu, proljev, umor i gubitak tjelesne težine.
Iako suvremeni načini liječenja mogu pomoći mnogim osobama da postignu remisiju, IBD je i dalje teško dijagnosticirati i liječiti.
Pacijenti često prolaze kroz razdoblja u kojima su simptomi pod kontrolom i iznenadna pogoršanja bolesti koja mogu zahtijevati bolničko liječenje.
Koautor studije dr. Andre Samson rekao je da je tim otkrio da su čak i kada se pacijenti osjećaju dobro i njihova bolest izgleda pod kontrolom, njihove crijevne stanice pripremljene za oštećenje.
Kada jednom dobijete dijagnozu IBD-a, bolest ne nestaje. Čak i ako ste bez simptoma uz postojeće liječenje, znamo da postoji vjerojatnost da ćete doživjeti pogoršanje ili relaps, rekao je dr. Samson.
Ono što smo otkrili u uzorcima pacijenata jest da su crijevne stanice pripremljene za odumiranje. Čak i kod pacijenata koji praktički nemaju simptome, taj trajni problem i dalje postoji.
Ova otkrića dovode u pitanje ideju da je odumiranje stanica kod IBD-a jednostavno posljedica upale, sugerirajući da bi ono umjesto toga moglo biti dio procesa koji pokreće bolest. Poremećaj se pojavio u najranijim fazama aktivnosti bolesti, uključujući pacijente s klinički blagom bolešću, a za njegovo otkrivanje bila je potrebna detaljna molekularna analiza.
Koautor studije, profesor James Murphy, rekao je da je istraživanje otkrilo „tinjajući” poremećaj na molekularnoj razini, čime su svoju pozornost usmjerili na najranije faze IBD-a.
Većina je usredotočena na glavni klinički problem, kada osoba dođe u bolnicu s teškom upalom crijeva, rekao je prof. Murphy, zamjenik ravnatelja WEHI-ja i voditelj laboratorija.
Otišli smo na drugi kraj spektra i promatrali crijevno tkivo koje nema jasne znakove aktivne bolesti. Ono što otkrivamo jest da se ovaj molekularni poremećaj događa vrlo rano u napredovanju bolesti – jedan je od prvih domino-efekata koji se pokreću.
Uzorci pacijenata pomažu predvidjeti buduća pogoršanja
Rad se u potpunosti temeljio na ljudskom tkivu i organoidima dobivenima od pacijenata.
Istraživački tim, koji je uključivao kliničare iz Royal Melbourne Hospitala, prikupio je oko 900 biopsija od 80 osoba s IBD-om i bez njega. One su zatim korištene za stvaranje organoida, laboratorijski uzgojenih tkiva iz uzoraka pacijenata, kako bi se omogućilo detaljno proučavanje IBD-a u ljudskim stanicama.
Koautor studije, profesor Edwin Hawkins, voditelj Colonial Foundation Diagnostics Centre, gdje su uzorci analizirani, rekao je da je ova velika skupina pacijenata bila njihova velika prednost.
Iako je odumiranje stanica već dugo povezivano s IBD-om, način na koji do njega dolazi kod ljudi ostao je nejasan, vjerojatno zato što se većina studija oslanja na modele miševa koji često ne oponašaju ljudsko stanje na odgovarajući način, rekao je prof. Hawkins, voditelj laboratorija WEHI-ja.
Naša studija temelji se na ljudskom tkivu i biopsijama pacijenata.
Tim je pratio ove pacijente više od dvije godine i otkrio da su osobe s višim razinama signalizacije povezane s odumiranjem crijevnih stanica također imale veću vjerojatnost relapsa.
Prema ranijem otkrivanju i prilagođenom liječenju
IBD se uvelike razlikuje među pacijentima, što otežava predviđanje tko će reagirati na različite terapije ili doživjeti relaps.
Koautorica studije dr. Jiyi Pang rekla je da bi rezultati mogli pomoći istraživačima da razviju preciznije načine praćenja bolesti i, u budućnosti, bolje usklade liječenje s pojedinim pacijentima.
Uzroci IBD-a uglavnom su nepoznati i vrlo različiti, rekla je dr. Pang.
Koristeći mini-organoide crijeva uzgojene u laboratoriju i radeći zajedno s raznolikim timom istraživača i kliničara, otkrili smo upalne signale odgovorne za ovaj odgovor odumiranja stanica.
Sada imamo obilježja onoga što je u osnovi bolesti na molekularnoj razini. Pitanje je koji se od tih obilježja mogu terapijski iskoristiti i mogu li nam pomoći da bolje uskladimo liječenje s pacijentima, na temelju načina na koji se njihova bolest ponaša na molekularnoj razini.
Koautorica studije dr. Aysha Al-Ani rekla je da, iako se rezultati možda neće odmah pretvoriti u novi dijagnostički test ili liječenje, pružaju snažan temelj za budući rad, uključujući razvoj terapija.
To otvara nove mogućnosti za različite prognostičke alate, koristeći sofisticiranije i preciznije metode od onih koje se trenutačno koriste u kliničkoj praksi, rekla je dr. Al-Ani.
Cilj IBD terapije je smanjiti učestalost i težinu pogoršanja, zaustaviti napredovanje bolesti i poboljšati život pacijenata. Osjetljivije molekularno otkrivanje moglo bi nam pomoći da pacijente dulje zadržimo u dubokoj remisiji i uvedemo nove načine liječenja.
Dr. Aysha Al-Ani bila je ključna članica istraživačkog tima i provela je ovo istraživanje tijekom svog doktorskog studija. Njezin doktorski rad vodila je izvanredna profesorica Britt Christensen iz RMH-a, zajedno s profesorom Jamesom Murphyjem i dr. Andreom Samsonom iz WEHI-ja.
Izv. prof. Christensen, koja je vodila klinički istraživački program pri RMH-u, rekla je da je ovaj rad pokazao što se može postići kada kliničari i laboratorijski znanstvenici surađuju na pitanjima koja izravno proizlaze iz skrbi o pacijentima.
Jedna od frustracija u liječenju IBD-a jest to što se pacijent može osjećati dobro, njegovi krvni nalazi mogu izgledati uredno, a crijevo može izgledati zacijeljeno, ali još uvijek ne možemo biti sigurni da je bolest doista ugašena, rekla je izv. prof. Christensen.
Ono što nas je iznenadilo jest da smo, iako su mnogi pacijenti u našoj studiji imali dobro kontroliranu bolest, a većina ih je bila u endoskopskoj remisiji, i dalje mogli vidjeti povećanu signalizaciju odumiranja stanica u crijevnoj sluznici.
To nas je navelo da se zapitamo imaju li ti signali ikakav utjecaj na ono što se kasnije događalo pacijentima. Kada smo promatrali njihov kasniji klinički tijek, pacijenti s višim razinama ove signalizacije imali su veću vjerojatnost relapsa.
To otvara dvije vrlo zanimljive mogućnosti. Jedna je bismo li u budućnosti mogli koristiti ove molekularne promjene kako bismo identificirali pacijente kod kojih i dalje postoji rizik od pogoršanja unatoč tome što izgledaju kao da su u remisiji. Druga je mogućnost mogu li ti putevi sami postati ciljevi liječenja, omogućujući nam da liječimo bolest koja ostaje prisutna ispod prividne remisije i pomognemo pacijentima da dulje ostanu dobro.
Istraživački tim uključivao je znanstvenike i kliničare sa Sveučilišta u Melbourneu, Royal Melbourne Hospitala, Royal Children’s Hospitala, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Hudson Institute of Medical Research i Monash Universityja.
Ovaj rad podržali su Kenneth Rainin Foundation, National Health and Medical Research Council of Australia (NHMRC), Australian Research Council, Stafford Fox Medical Research Foundation, Colonial Foundation, Crohn’s and Colitis Australia i Vlada države Victoria.
