Zašto kod nekih bolesnika dolazi do značajnog pogoršanja ulceroznog kolitisa, a kod drugih samo do blagih pogoršanja?
Dok teško kontrolirani simptomi vjerojatno proizlaze iz mnoštva uzroka, nedavni rad u časopisu JAMA navodi kako geni igraju bitnu ulogu u tome. Točnije, gen nazvan HLA-DRB*01:03.
Sve veći broj osoba diljem svijeta pati od ulceroznog kolitisa. Pacijentima se često dijagnosticira u mladoj dobi i trenutno nije moguće predvidjeti tijek bolesti ili potrebu za specifičnim tretmanima ili operacijom, kaže dr. Tine Jess, autorica rada i direktorica Centra za molekularno predviđanje upalnih bolesti crijeva na Sveučilištu Aalborg u Aalborgu u Danskoj. Stoga je bitno provoditi istraživanja koja nas vode od općenitih liječenja kroz pokušaje i pogreške do liječenja prilagođenog pojedincu, kaže dr. Jess, a bolje razumijevanje genetike ulceroznog kolitisa može pomoći u tome.
Genetska povezanost s hospitalizacijama, operacijama i više
Koristeći podatke iz danskih zdravstvenih kartona, istraživači su prikupili informacije o 4500 Danaca kojima je dijagnosticiran ulcerozni kolitis (UC) između 1978. i 2022. godine, uključujući informacije o hospitalizacijama, operacijama i uporabi steroida. Ispitanici su smatrani da imaju teški oblik UC-a ako su prošli barem jednu veliku operaciju povezanu s istim, kao i ako su imali barem dvije hospitalizacije povezane s UC-om dulje od dva dana ili su trebali uzeti najmanje 5000 miligrama (mg) sistemskog kortikosteroida unutar tri godine od dijagnoze. Oko 27% osoba u studiji ispunilo je te kriterije. Oni koji ih nisu ispunili smatrani su onima s blagim do umjerenim UC-om i smješteni su u kontrolnu skupinu studije.
Istraživači su zatim koristili uzorke krvi pacijenata kako bi izvukli genetske podatke od svakog ispitanika u studiji i analizirali njihove gene. Otkrili su da je samo 3% ispitanika nositelji gena HLA-DRB*01:03. No među tim nositeljima, čak 40% ih je trebalo veliku operaciju unutar tri godine od dijagnoze, u usporedbi sa samo 9% ispitanika koji nisu bili nositelji HLA-DRB*01:03. HLA geni kontroliraju proizvodnju proteina koji razlikuju vlastite stanice tijela od stranih napadača i igraju ulogu u autoimunosti.
Dr. Jess i njezin tim također su izračunali vjerojatnost za druge specifične događaje povezane s teškom bolesti. Ono što su otkrili bilo je prilično zapanjujuće: unutar tri godine od dijagnoze, nositelji HLA-DRB*01:03 imali su više od pet puta veću vjerojatnost da će imati dvije ili više hospitalizacija i više od dva puta veću vjerojatnost da će uzimati više od 5000 mg sistemskih kortikosteroida u usporedbi s onima koji nisu bili nositelji gena HLA-DRB*01:03.
Što posjedovanje ovog gena znači za vaše liječenje ulceroznog kolitisa
Studija pokazuje jasnu vezu između nošenja HLA-DRB*01:03 i teškog oblika ulceroznog kolitisa, što dodatno potvrđuje dokaze da genetika igra ulogu u vjerojatnosti da će osoba s ulceroznim kolitisom imati teške simptome ili teške komplikacije.
Ali to ne znači da je HLA-DRB*01:03 jedini gen povezan s težim oblikom ulceroznog kolitisa. Znamo da postoji otprilike 130 gena povezanih s ulceroznim kolitisom. Dakle, u konačnici, za bolesti poput ulceroznog kolitisa, to nije stvar jednog ili dva gena. Imate više od stotinu gena koji vas dovode u neku vrstu rizika, kaže dr. John Haydek, gastroenterolog koji nije bio uključen u studiju.
Jedna napomena za studiju: Istraživači su koristili prilično homogenu populaciju s IBD-om iz Danske. Druga istraživanja sugeriraju da se mnogi geni povezani s IBD-om ne dijele među različitim rasnim podrijetlom, što znači da osobe iz različitih dijelova svijeta mogu imati različitu genetsku predispoziciju za IBD.
Štoviše, stručnjaci ne misle da sami geni određuju hoće li netko dobiti ulcerozni kolitis ili, među onima koji imaju ulcerozni kolitis, je li njihovo stanje teško. Nakon što imate taj rizik, nešto pokreće upalu, vjerojatno povezanu s čimbenicima okoliša ili načina života, objašnjava dr. Haydek. Svaki od ovih čimbenika utječe na vaš rizik, ali vas ne mora nužno osuditi na razvoj ulceroznog kolitisa ili posebno težak slučaj. (Uostalom, 60% nositelja nije imalo težak ulcerozni kolitis.)
Bez obzira imate li ili nemate ovaj gen, liječenje IBD-a bit će isto, na temelju težine simptoma i drugih zdravstvenih čimbenika.
Put do personaliziranog liječenja
Kako naše razumijevanje genetike ulceroznog kolitisa postaje sve sofisticiranije, vjerojatno je da će gastroenterolozi koristiti gene ljudi kako bi predvidjeli tijek njihove bolesti, kaže dr. Jess. To je važan prvi korak. Međutim, predviđanje će vjerojatno ovisiti o kombinaciji čimbenika kod pojedinog pacijenta, gdje su specifični geni jedna od više komponenti, objašnjava ona.
Informacije, na primjer, mogle bi se koristiti za postavljanje hipoteze o tome koliko je vjerojatno da će osoba s ulceroznim kolitisom trebati operaciju unutar godinu ili dvije od dijagnoze. To osobi može dati točniju sliku o tome kakav bi joj mogao biti život s ulceroznim kolitisom. Također može dovesti do razgovora s gastroenterologom o tome treba li ranije započeti agresivnije liječenje kako bi se spriječila teška upala prije nego što uzrokuje ozbiljne komplikacije, ističe dr. Haydek.
A kad smo već kod liječenja, nalazi o HLA-DRB*01:03 i drugim genima također bi mogli biti dio odgovora na pitanje zašto se čini da su određene terapije za ulcerozni kolitis učinkovitiji kod nekih osoba, a kod drugih ne. Općenito se stope uspjeha liječenja ulceroznog kolitisa kreću između 30% i 60%. To bi se u budućnosti moglo promijeniti. U budućnosti bismo mogli provoditi klinička ispitivanja koja uzimaju u obzir specifične genetske markere, bez obzira imaju li pacijenti s ovim ili onim markerom veću vjerojatnost reagiranja na lijek, kaže dr. Haydek.
Zamislite budućnost u kojoj biste mogli provoditi genetsko testiranje na početku simptoma bolesti i moći s visokom sigurnošću predvidjeti da lijek A može imati veću uspješnost u liječenju u odnosu na lijek B, dodaje dr. Haydek. Ovaj rad nas usmjerava u tom pravcu.
I taj dan može biti bliža nego što mislimo. Dok se sami lijek za ulcerozni kolitis još uvijek čini daleko, izgleda da se era optimiziranog liječenja ulceroznog kolitisa približava. Dr. Haydek predviđa da ćemo sve više koristiti genetske markere za identifikaciju težine ulceroznog kolitisa u sljedećih pet do deset godina. Mislim da budućnost donosi optimistične dane, kaže. Sa svakodnevnim napretkom u istraživanjima, osobe s ulceroznim kolitisom imaju razloga za nadu.
